高血压作为全球范围内最主要的心血管危险因素之一，其管理策略在过去数十年间取得了显著进展。然而，流行病学数据显示，我国高血压患者的血压控制率仍有较大提升空间，这一现状提示临床需要进一步探索新的治疗靶点与干预策略。
肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)是高血压药物研发的核心通路。传统RAAS抑制剂主要作用于通路中、下游，而直接肾素抑制剂(DRI)则从级联反应的起始端入手。2025年12月，国内首个口服DRI——中国原研1类创新药苹果酸司妥吉仑片正式获批，为高血压临床治疗增加了新的选择。
RAAS通路干预：从下游到上游的策略演进
RAAS级联反应始于肾素催化血管紧张素原(肾素)生成血管紧张素Ⅰ，再经血管紧张素转换酶(ACE)转化为血管紧张素Ⅱ，后者结合AT₁受体出现血压升高。
普利类药物(ACEI)抑制ACE，但存在“ACE逃逸”——约30%~40%的血管紧张素Ⅱ可经旁路生成，且缓激肽蓄积引发干咳甚至血管性水肿;血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(ARB)阻断AT₁受体，却导致上游血管紧张素Ⅱ反馈性堆积、肾素活性代偿升高。两类药物长期使用还常伴“醛固酮逃逸”，影响长期疗效。
肾素是RAAS通路的限速第一步。DRI从源头抑制肾素活性，理论上可完全阻断级联过度激活，同时天然不具备缓激肽相关干咳风险。这一"正本清源"的作用机制，使DRI成为RAAS干预策略中具有独特价值的补充方向。
分子结构优化：提升DRI成药性的关键路径
早期DRI多为肽类或拟肽类结构，在口服生物利用度和药代动力学特征方面存在一定局限。近年来，通过分子结构优化改善DRI的成药性成为该领域的研究重点。司妥吉仑在既往研发基础上进一步优化分子结构，形成了三项关键改进。
骨架环化：柔软的链状结构改造成紧凑的吗啉环，像给钥匙换了更坚固的手柄，分子更稳定、渗透性更好。
双重氢键：与肾素口袋里的Tyr14、Gly217形成两个氢键，双保险锁死在锁芯里。
“小而精”填空：引入小位阻甲基，精准填满疏水空腔，四两拨千斤，既抓牢靶点又避免分子量过大。
体外研究显示，司妥吉仑对人肾素可达到纳摩尔级的抑制活性，IC50约为 0.28~0.51 nM，且对胃蛋白酶、组织蛋白酶D/E等其他天冬氨酸蛋白酶家族成员无明显抑制作用。靶点选择性的提升，理论上有助于降低脱靶不良反应的风险。
临床证据：降压疗效与安全性评价
一项纳入828例轻、中度原发性高血压患者的Ⅲ期临床研究显示，司妥吉仑100 mg每日一次治疗12周，msDBP降幅非劣效于缬沙坦80 mg，平均坐位收缩压(msSBP)下降约10.94 mmHg;延长至40周后血压仍可进一步下降，安全性良好。
在给药方案上，司妥吉仑血浆消除半衰期约为3～4小时，但Ⅰ期研究显示单次给药≥100mg后，血浆肾素活性最大抑制幅度约90%，且给药后24小时仍可观察到明显抑制作用，为每日一次给药提供了药效学支持。
安全性方面，不良反应多为轻度(高尿酸、血脂升高、头晕等)，发生率与缬沙坦相当(8.3%vs10.0%)，无严重不良反应报告。
哪些群体适合DRI治疗?
基于现有证据，DRI的临床定位可从三个维度考量：
①RAAS通路不耐受者的替代选择。对ACEI相关咳嗽或ARB不耐受、但仍需干预RAAS通路的患者，DRI提供了不同作用环节的机制选项，并非替代一线治疗。
②高肾素表型患者的潜在优势人群。中心性肥胖、睡眠呼吸暂停、交感激活明显的年轻或中年患者理论上属于高肾素表型，对RAAS上游干预反应更好，DRI在此类人群中的价值有待真实世界研究验证。
③合并靶器官损害患者的探索方向。系统综述提示DRI可降低肥胖高血压患者的肾小球滤过分数和白蛋白尿，UACR或可作为精准用药的生物标志物。需强调：DRI与ACEI/ARB联用构成双重RAAS阻断，可导致高钾血症、肾功能恶化等风险，临床应严格避免。
（责任编辑：华康）
