近日，北大CGT科技成果转化及创业模式论坛召开，主题为“提升CGT领域成果转化价值及最佳创业模式研讨”。该活动由圣方医药研发等业界同仁共同支持举办。圣方医药研发CMO龚云涛博士会上发表主题演讲，她从中国生物制药发展的背景出发，结合药物临床开发案例，分析了临床开发成功的关键因素。
进展
生物药、创新药申报量显著增加
近年来，中国药物研发领域取得了显著进展。从2012年至2021年，中国药物的IND(新药临床研究申请)和NDA(新药申请)获批数量呈现出大幅增长的趋势。特别是在近五年内，这种增长态势更为明显。值得注意的是，IND获批主要以国内产品为主，而NDA获批则以进口产品占据主导。
就创新药而言，回顾2010年至2020年，十年间国内创新药物的IND和NDA获批涵盖了小分子化药、治疗性生物制剂以及预防性生物制剂，体现了中国在创新药研发方面的多样化趋势。进入2023年，据中国药审报告显示，全年新药IND申请数量高达2997件，同时创新药NDA批件也达到了40个。
困境
90%临床药物研发失败
但一个不可逃避的现实则是临床药物开发失败率(90%)居高不下，据统计，2011-2020年，药物开发从Phase I开始计算整体成功率(LOA, likelihood of approval)仅为7.9%，Phase II期阶段是临床开发折戟的关键一环，进入下一阶段的成功率仅为28.9%。
龚云涛博士指出，失败率与适应症有一定关系，据统计，在14个主要疾病领域，血液科产品的成功率相对较高，达到了23.9%，这一数字是成功率最低的科室——泌尿科(3.6%)的整整7倍。在肿瘤领域，免疫肿瘤治疗取得了显著成果，其LOA(License of Application，即药品上市许可)达到了12.4%，而同期整体肿瘤产品的成功率仅为5.3%。罕见病领域也取得了不小的成功，整体LOA高达17%。然而，在慢性病及高发病率的疾病领域，LOA仍然较低，仅为5.9%。
而新技术产品如CAR-T和RNAi展现出了相对较高的LOA，分别为17.3%和13.5%。此外，采用biomarker筛选患者的研发产品也获得了较高的LOA，达到了15.9%，这是常规方法的两倍。
破局
掌握关键要素，提高药物研发成功率
龚云涛博士结合详实的案例，针对创新药临床研究中的痛点、难点等，聚焦了药物研发成功的三个关键因素，探讨更优解决策略。
1.临床开发策略及与监管充分沟通
在药物研发过程中，深入理解监管要求、遵循最新指导原则、制定明晰的临床开发策略并执行相关计划是不可或缺的环节。同时，与FDA或CDE建立良好的pre-IND和pre-NDA沟通策略也至关重要，这些沟通为药物研发的顺利进行提供了关键的指导。
具体来说，如缺乏充分的pre-IND沟通，直接递交IND申请也很有可能获批失败或后期NDA申请阶段出现障碍，这凸显了与监管机构进行早期有效沟通的重要性;新药临床开发过程中，因标准治疗方案的更新被监管拒之门外的案例也比比皆是，揭示了新药开发及审批过程中的复杂性和不确定性。
每种药物的研发和上市都是一个独特且富有挑战性的过程，需要综合考虑监管要求、市场需求以及临床需求等多重因素。因此，制定全面的临床开发策略并保持与监管机构的紧密沟通，对于药物成功研发和上市具有举足轻重的意义。
2.临床研究设计
2023年10月，Amgen的肺癌药物Sotorasib遭到ODAC专家10:2投票反对，认为确证性研究的PFS结果不具备可靠性，ODAC会议对其II期CodeBreak 200研究的设计和执行提出了许多疑问，比如，研究方案执行的一致性、两组患者脱离率不一致、研究者评估偏好及影像评估过程等。
2023年1月，FDA拒绝了礼来抗AD药物Donanemab的加速批准，原因是不满足100例足够数量的患者完成为期12个月的研究药物暴露。
这两个案例问题都与试验设计有关，龚云涛博士由此提出了临床研究设计的重要性，引出创新的临床试验设计，包括当前应用较多的适应性设计/无缝试验等，即在不破坏试验的有效性与安全性的前提下，通过累积数据调整后续试验方案，皆是提高临床试验效率并增加临床试验成功率的一种手段。
3.Biomarkers(生物标志物)应用
生物标志物通常是指能被客观测量和评价，反映生理或病理过程，以及对暴露或治疗干预措施产生生物学效应的指标。
生物标志物在临床试验中发挥着重要作用，既可作为客观的疗效指标，例如，beta-amyloid被用作阿尔茨海默病(AD)治疗的替代终点，而神经丝蛋白轻链(Neurofilament light chain，NFL)则能提示神经元损伤程度。生物标志物既可用于筛选目标治疗患者，同时又可作为疗效指标评估研究干预，如在肿瘤靶向治疗中，可以根据生物标志物的低、中、高表达来筛选患者，APOE 4用于筛选阿尔茨海默病的高危人群等。
近年来，大模型、机器学习和大数据分析等人工智能技术发展“势如破竹”，并与医药行业不断融合，被用于分析大型数据集，识别潜在的药物靶点，优化化合物筛选，加速药物发现和开发过程。
作为医药产业链中的关键一环，圣方医药研发与医疗机构、学术界和制药企业等合作伙伴携手，实现了从研究发展的“源头”至临床试验的“终端”阶段的全链条协作。我们致力于资源整合、共享尖端专业知识，并推动创新治疗方法的快速发展，旨在利用医疗科技的进步惠及更广泛的患者群体。
（责任编辑：华康）
