肺癌是我国恶性肿瘤中新发率及死亡率最高的癌症。由于早期肺癌的诊断率较低，临床大多数患者发现已是晚期，往往失去了可手术的机会。近年来随着各种靶向药物和免疫药物的不断研究开发，使NSCLC患者的预后得到显著改善，实现真正个体化精准治疗。
基于基因检测在肺癌诊疗中的重要性，小编特意整理了5个临床基因检测问题进行深入剖析。1.中国肺癌患者目前的诊疗现状如何?2.肺癌分子检测越来越精准化，今年的CSCO大会刚结束，对于肺癌的治疗更新了哪些新的内容?3.EGFR驱动基因阳性的晚期非小细胞肺癌是否推荐免疫治疗?4.PD-L1高表达是否就意味着肺癌患者可以从免疫抑制剂中获益，在临床采取免疫治疗中还需要注意哪些?5.在患者上出现EGFR共突变等情况，针对此类情况临床会如何进行治疗?
本次圣咖访谈活动也非常荣幸邀请到了江苏省中医院呼吸科大咖陈石教授，陈教授就上述肺癌基因检测的问题进行了专业学术解答，可谓干货满满。
陈 石
医学博士 副主任医师
江苏省中医院呼吸科
欧洲呼吸病学会(ERS)会员
世界内镜协会会员
江苏省医学会呼吸分会内镜学组 秘书
江苏省医师协会呼吸分会内镜学组 委员
江苏省中西医结合学会呼吸分会 委员
江苏省老年学会中西医结合诊疗专委会 委员
专业方向为肺癌介入治疗，间质性肺病。曾赴美国John hopkins医院进行内镜介入方向进修。在国内外杂志发表中英文30余篇，担任多个SCI杂志审稿人，参与国自然/省自然/基金会课题，拥有多项发明专利。
精彩论点
01 肺癌基因检测靶向治疗获益明显，个体化诊疗刻不容缓
目前我国肺癌的人口基数依旧庞大，以前肺癌的治疗通常以手术、放疗以及化疗为主，近年来随着靶向治疗和免疫治疗的不断成熟，肺癌诊疗已经步入到一个精准化医疗时代。靶向治疗存在明显的优点，第一是对于肿瘤的抑制有效率很高，通常服用靶向药物后从影像学上可以发现肿块显著缩小;第二是相较于化疗来讲不良反应也小很多，患者的依从性较高。但是并非所有肿瘤患者都适用于靶向药物，只有特定的目标靶点突变的人群才能接受靶向治疗。寻找有效靶点，就需要通过基因检测。目前在肺癌上比较成熟的靶点就是表皮生长因子受体(EGFR)基因突变，EGFR-TKIs药物研究至今，可以说是三代同堂，如Lazertinib、贝福替尼、阿美替尼和伏美替尼在内的多个三代EGFR-TKIs进入临床研究阶段或已达到阶段性研究成果，为NSCLC患者提供了更多的选择机会。而面对后续靶向治疗耐药的问题，第四代EGFR-TKIs也初现曙光，BLU-945在内的多款四代EGFR-TKIs涌现，为解决耐药问题带来了新的希望。
02 最新2023年肺癌CSCO指南：越来越多的基因位点检测和相关药物上升至I级推荐
靶向药物的获益越来越离不开精准的基因分子检测，随着BRAF V600突变，NTRK融合在实体瘤中展现出较好药物疗效，CSCO指南分子分型部分将BRAF V600突变，NTRK融合基因检测由II级推荐上升至I级推荐，足以体现基因检测的重要性。而针对肺癌重要驱动基因突变，许多药物也被上升至I级推荐。EGFR敏感突变一线治疗部分，新增“伏美替尼”作为I级推荐。EGFR 20ins后线治疗部分将“莫博赛替尼”由III级推荐上升至I级推荐。针对ALK融合阳性晚期的NSCLC患者，一线治疗上调了“布格替尼、洛拉替尼和恩沙替尼”作为I级推荐，后线靶向治疗新增布格替尼和洛拉替尼作为I级推荐。除了EGFR和ALK外，IV期ROSI融合NSCLC一线治疗将恩曲替尼由III级推荐升至I级推荐。Ⅳ期MET14外显子跳跃突变NSCLC将赛沃替尼由Ⅱ级推荐升至I级推荐。Ⅳ期KRAS G12C突变NSCLC新增Adagrasib作为Ⅲ级推荐。Ⅳ期RET融合NSCLC的一线治疗新增普拉替尼作为Ⅱ级推荐。Ⅳ期NTRK融合NSCLC的一线治疗部分将恩曲替尼和拉罗替尼由Ⅱ级推荐升至Ⅰ级推荐。
03 驱动基因检出阳性优先考虑靶向治疗，后线治疗仍需密切关注基因变化，免疫治疗也可获益
同一患者的基因检测结果显示驱动基因阳性且PD-L1高表达等情况。针对此类情况，如有检出相应靶向基因优选靶向治疗。尽管驱动基因阳性NSCLC靶向治疗疗效突出，患者用过一段时间后就可能出现耐药，耐药后的治疗选择有限。因此，免疫治疗的参与能否克服靶向治疗的原发和继发耐药持续受到临床关注。EGFR-TKIs治疗会影响肿瘤特征和TME(肿瘤微环境)，这些潜在的改变可以用于指导免疫治疗策略和时机的选择。因此，条件允许的情况下应再次活检为后续精准治疗提供依据;检测标本优选肿瘤组织，组织标本无法获得时可以采用其它类型标本替代,检测范围优选高通量检测以获得全面的耐药信息，包括肿瘤相关和免疫微环境相关的生物标志物。对于EGFR TKIs耐药后发生广泛进展的患者，且在缺乏有效靶向治疗的情况下，推荐使用ICIs。所以，驱动基因阳性的患者，并非不适合免疫治疗，相反后线选择免疫治疗具有天然的合理性。
04 免疫治疗光看PD-L1指标还不行，临床研究提示免疫风险基因容易导致肿瘤超进展
免疫治疗时代给肺癌患者带来了新的希望，但免疫治疗同样也是一把双刃剑。靶向PD-1或PD-L1的ICIs已被确定为NSCLC的标准护理。虽然PD-L1表达是迄今最公认的抗PD-1/PD-L1 ICIs反应的预测因子，并用于指导转移性NSCLC的治疗决策，但并不完全准确。一些PD-L1高表达的患者在临床上没有从ICIs治疗中获益，反而在免疫治疗后出现了快速进展的情况。疾病超进展(HPD)是NSCLC进展的一种模式，是指治疗后肿瘤生长率是治疗前的2倍以上，这是一个值得临床高度关注的现象。既往研究证明在非小细胞肺癌中STK11突变一般预后更差，且与肿瘤超进展存在显著相关性，其中3例HPD患者发生STK11突变，而没有STK11突变的患者均没有发生HPD。同样也有诸多研究表明MDM2/4基因扩增与免疫超进展有关，对于检出该突变患者应用免疫药物需格外注意。另外一些免疫正向相关基因或许能够提高免疫治疗的疗效，那么如何筛选出这部分基因，同样具有意义。所以针对肺癌患者，在临床工作中不仅要关注PD-L1，还要考虑患者情况、考虑好要测的基因，制定综合最适合患者的治疗方案。
05 共突变患者临床较为常见，联合治疗策略可能是潜在的更优策略
随着NGS技术的快速发展，临床上检测出共突变的情况也越来越多，部分共突变对肺癌TKIs的疗效及患者的预后存在显著相关性。EGFR阳性伴随共突变包含两种：第一种情况为EGFR突变伴随其他突变，例如TP53，RB1等抑癌基因突变，相对来说比较常见，研究表明，携带 EGFR 和 TP53 共同突变的晚期 NSCLC 患者预后相对更差，同时共突变情况也会进一步削弱EGFR-TKIs的治疗疗效;第二种情况是EGFR突变伴随着其他经典的驱动基因突变。例如EGFR合并ALK突变，由于驱动基因大多数情况下是互斥的，所以在临床上并不常见，发生比例较低，研究表明ALK融合是患者使用EGFR-TKIs治疗的获得性耐药机制之一，说明EGFR突变和ALK融合事实上是互为继发性旁路激活耐药机制。尽管指南目前尚未把EGFR阳性合并共突变患者做出明确治疗推荐，但联合治疗策略可能是潜在的更优策略，包括靶向联合靶向，靶向联合化疗，以及抗血管生成药物等。针对共突变的患者，需结合实际的患者身体情况进行方案的制定，且很多患者经过无论是化疗还是靶向治疗的一线治疗以后，即进入后线治疗的患者共突变的频率更高，基因谱也更复杂，更需要进行后续的基因检测，综合考虑用药决策。
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（责任编辑：华康）
